华鲁 吗替麦考酚酯胶囊 0.25g*60粒

【药代动力学】

口服或静脉给药后，吗替麦考酚酯迅速并完全代谢为活性代谢产物MPA。药物口服吸收迅速和基本完全吸收。MPA代谢为酚化葡萄糖醛麦考酚酸(MPAG)的形式，后者无药理活性。原药吗替麦考酚酯在静脉注射的过程中在身体中可以检测到，注射停止或口服后很短时间(大约5分钟)吗替麦考酚酯的浓度低于可定量的下限(0.4μg/ml)。 吸收:在12例健康志愿者中口服吗替麦考酚酯的平均绝对生物利用度相当于静注的94%(根据MPA的AUC)。在肾移植患者中多次给药至每天3g时，MPA血浆浓度时间曲线下面积(AUC)表现为与剂量成比例的增高(见下述药代动力学参数表)。 在肾移植患者每天用药1.5g bid时，食物(27克脂肪，650大卡热量)对吸收的程度无影响(根据MPA的AUC)。但食物使MPA的Cmax降低40%(见【用法用量】)。 分布:在12例健康志愿者中静脉注射和口服的MPA的平均(±标准差)表观分布容积分别为3.6(±1.5)和4.0(±1.2)L/kg。在与临床相应的浓度，97%的MPA与血浆白蛋白结合。在稳定期肾移植患者中MPAG正常浓度下，82%的MPAG与血浆白蛋白结合;但MPAG的浓度升高时(见于肾功能异常和肾移植术后移植物功能延迟的患者)，因为MPAG和MPA竞争与白蛋白结合，MPA与白蛋白的结合下降。血和血浆的放射性浓度的平均比值约为0.6提示了MPA和MPAG没有广泛分布到血液的细胞成分。 在体外研究中评价了其他试剂对MPA与血清白蛋白或血浆蛋白结合的影响，水杨酸(在血清白蛋白中25mg/dL时)和MPAG(在血浆蛋白中≥460μg/mL时)可以增加游离MPA的比例。在超过临床中能遇到的浓度时，环孢素A、地高辛、奈普生、强地松、心得安、免疫抑制剂、茶碱、甲苯磺丁脲和华法令均不能增加游离MPA的比例。MPA的浓度高达100μg/mL时对华法令、地高辛和心得安与蛋白结合无影响，但使茶碱的结合由53%降低到45%，使苯妥英钠的结合由90%降低到87%。 代谢:口服或静脉给药后吗替麦考酚酯完全代谢为活性产物MPA。口服给药后在全身吸收前就代谢为MPA。MPA主要通过葡萄糖醛酸转化酶形成酚化葡萄糖醛麦考酚酸(MPAG)，后者不是药理学上的活性成份。在体内，MPAG通过肝肠循环被转化成MPA。在健康志愿者口服吗替麦考酚酯后尿中也可检测到下列2-羟基乙基吗啉成分:N-(2-羧基乙基)-吗啉、N-(2-羟基乙基)-吗啉和N端氧化的N-(2-羟基乙基)-吗啉。 在服药后6-12小时后可观察到血浆MPA浓度的第二个峰值。同时服用消胆胺(4g，tid)，可以使MPA的AUC大约降低40%(主要降低了AUC曲线的终末部分的药物浓度)。这个现象提示了肝肠循环提高了MPA的血浆浓度。 肾功能不全患者的吗替麦考酚酯的代谢物血浆浓度升高，MPA提高50%和MPAG提高3到6倍。 清除:只有少量以MPA形式从尿液中排出(不足剂量的1%，可忽略)。口服放射标记的吗替麦考酚酯后，原有放射剂量可以完全回收，服用剂量的93%在尿中回收，6%在粪便中回收。大多数(约87%)药量以MPAG的形式从尿液中排出。在临床应用的浓度下，MPA和MPAG通常不能通过血液透析清除。但是MPAG的血浆浓度升高(]100μg/mL)时少量MAPG可通过血液透析清除。胆酸结合剂，如消胆胺，通过影响药物的肝肠循环可以降低MPA的曲线下面积(见【药物过量】)。 MPA的半衰期和血浆清除率的平均值(±标准差)在口服给药分别为17.9(±6.5)小时和193(±48)mL/min，在静脉给药分别为16.6(±5.8)小时和177(±31)mL/min。 健康志愿者、肾脏移植、心脏移植和肝脏移植患者的药代动力学:下面用平均值(±标准差)来表明MPA的药代动力学参数，包括健康志愿者吗替麦考酚酯一次给药的参数和肾脏移植、心脏移植和肝脏移植患者多次给药的参数。肾脏移植、心脏移植和肝脏移植患者在移植后的早期(移植后40天内)较移植后晚期(移植后3-6月)的MPA AUC大约低20-41%，平均Cmax低32-44%。 在肾脏移植患者刚移植后静脉给予麦考酚酯(1g，2小时输完，bid，连用5天)的MPA AUC较口服同样剂量者高约24%。在肝脏移植患者中静脉给予吗替麦考酚酯1g bid，随后给予口服1.5g bid的MPA AUC的平均值与肾脏移植后给予1g bid相似。 AUC(0-12h)的数值是从4小时取样的数据中推断得到的，2片500mg的片剂与4片250mg的片剂生物等效。 特殊人群的药代动力学:下面用平均值(±标准差)来表明在肾功能或肝功能异常的非移植患者单次口服吗替麦考酚酯的MPA的药代动力学参数。 肾功能不全的患者 在一个单剂研究中口服胶囊或静脉40min给药，严重慢性肾功能不全的志愿受试者(肾小球滤过率(GFR)小于25ml/min/1.73m2)的血浆MPA的AUC比正常健康志愿者(GFR]80mL/min/1.73m2)高75%。而且单次服用后，严重肾功能不全的志愿受试者MPAG的AUC比正常健康志愿者高3-6倍，这与我们已知的MPAG由肾脏消除一致。MPAG长期增高的安全性尚无数据。 严重慢性肾功能不全者(GFR小于25ml/min/1.73m2)单次静脉给药1g的血浆MPA AUC为62.4(±19.3)μg.h/mL(n=4)。对严重慢性肾功不全患者，多剂量吗替麦考酚酯的代谢情况尚未研究(见【注意事项】:一般事项和【用法用量】)。 肾移植术后移植物功能延迟的患者平均MPA的AUC(0-12h)与那些移植物功能正常的术后患者相类似。在出现移植物功能延迟的患者中有可能出现短暂的血浆MPA游离比例增高或浓度升高，但在出现移植物功能延迟的患者中并不需要进行剂量调整。肾移植术后移植物功能延迟的患者平均MPAG的AUC(0-12h)与那些移植物功能正常的术后患者相比高2-3倍(见【注意事项】:一般事项和【用法用量】)。 在8例肾移植后原发性移植物无功能的患者中，28天多次给药后血浆MPAG的浓度累积到6-8倍，MPA的浓度累积到1-2倍。 吗替麦考酚酯的药代动力学并不因血液透析而改变。血液透析通常不能清除MPA和MPAG。但是MPAG的血浆浓度升高(]100μg/mL)时少量MAPG可通过血液透析清除。 肝功能不全患者 18例酒精性肝硬化和6例健康志愿者参加了单次剂量(1g 口服)的研究，结果表明健康志愿者和酒精性肝硬化者的药代动力学参数相似，提示了肝脏对MPA的葡萄糖醛酸化过程相对不受肝实质疾病的影响。但是要注意到不知因何原因本试验中健康志愿者的AUC较其他试验的健康志愿者低50%，这样使健康志愿者和酒精性肝硬化者之间很难比较。其他原因的肝脏疾病如原发胆汁性肝硬化可能产生不同效果。6例因酒精性肝硬化而重度肝功能异常(氨基比林呼吸实验小于剂量的0.2%)患者给予单次剂量(1g 静脉给药)，MMP可以迅速转换为MPA。MPA AUC为44.1(±15.5)μg.h/mL。 儿童 在同种异体移植后接受了吗替麦考酚酯口服混悬液600mg/m2bid治疗的55例儿童(1-18岁)中评价了MPA和MPAG的药代动力学参数。MPA的药代动力学参数见下表。 儿童服用吗替麦考酚酯混悬液600mg/m[sup]2[/sup] bid(最大1g bid)的平均MPA AUC值与成人肾移植后早期服用吗替麦考酚酯胶囊1g bid相似。数据的变异率很大。在成人中观察到移植后早期的MPA AUC 值是移植后晚期(]3月)的45%-53%。在1-18岁间的儿童，移植后早期和晚期的MPA AUC值相似。 性别 几个试验的数据汇总来观察MPA的药代动力学有无差别(剂量调整为相当于1g/m2)。男性和女性的MPA AUC(1-12h)值分别为32.0±14.5(n=79)和36.5±18.8μg.h/mL(n=4);男性和女性的MPA Cmax分别为9.96±6.19和10.6±5.64μg/Ml。差异无临床意义。 老人 吗替麦考酚酯 在老年人中的药代动力学数据未被正式研究过。