普拉固 普伐他汀钠片 20mg*5片

【药理毒理】

1. 药理作用: (1)本品为3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶竞争性抑制剂。HMG-CoA还原酶是催化胆固醇生物合成初期阶段HMG-CoA转化为甲羟戊酸的限速酶，本品可逆性地抑制HMG-CoA还原酶，从而抑制胆固醇的生物合成。 (2)本品通过二方面发挥其降脂作用。第一为可逆性抑制HMG-CoA还原酶活性使细胞内胆固醇的量有一定程度的降低，导致细胞表面的低密度脂蛋白(LDL)受体数的增加，从而加强了由受体介导的LDL-C的分解代谢和血液中LDL-C的清除。第二，通过抑制LDL-C前体-极低密度脂蛋白(VLDL-C)在肝脏中的合成从而抑制LDL-C的生成。 (3)研究表明总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及载脂蛋白B(Apo B)的升高可促使人体动脉粥样硬化的形成；同样，降低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)与其转运复合物载脂蛋白A(Apo A)的水平，也与动脉粥样硬化形成相关。心血管患病率与死亡率随总胆固醇水平的升高而升高，随HDL水平的升高而降低，虽然甘油三酯水平的升高时常与低HDL水平伴随出现，但不能作为冠心病的独立风险因素。单纯升高HDL或降低甘油三酯对冠状动脉疾病与心血管疾病的发病率或病死率有何影响目前尚无定论，在健康志愿者与高胆固醇血症患者中，用本品治疗后可降低总胆固醇、LDL与载脂蛋白B，并降低VLDL和甘油三酯，升高HDL及Apo A，对其他诸如Lp(a)，纤维蛋白原等冠心病独立患病因素的影响效果尚不明确。临床研究表明，对伴有不同程度胆固醇升高的患者，本品能减少心血管疾病的发病率和死亡率。普伐他汀呈亲水性，这一特性与其药效和安全性的关系不明。 2.毒理研究: (1)普伐他汀25mg/kg/日可引起狗中枢的血管性损伤，表现为血管周围出血和水肿，血管周间隙内单核细胞的浸润。按AUC计算，相当人体80mg/日的59倍。同类药物也会产生相似的中枢的血管性损伤。另一个结构类似的同类药物可引起正常狗的视神经退行性病变(Wallcrian视网膜膝状纤维变性)。这种作用呈剂量依赖性，其最低剂量为60mg/kg/日，根据其酶抑制活性计算，相当于人最大推荐剂量的30倍。该药物180mg/kg/日14周可引起狗前庭耳蜗Wallcrian样变性和视网膜神经节细胞染色质溶解，按平均血浆浓度计算引起该反应的剂量为60mg/kg/日。 (2)大鼠长期每日口服普伐他汀10，30和100mg/kg，最大剂量组雄性大鼠的肝细胞癌的发生率明显增高(p＜0.01)。出现肝细胞癌的大鼠用药剂量，根据体表面积转换是人推荐最高剂量80mg的12倍；根据AUC转换，是人体推荐最高剂量的4倍。小鼠口服普伐他汀100, 250和500mg/kg/日，250mg和500mg组雌性和雄性大鼠的肝细胞癌的发生率明显增高(p＜0.0001)。250mg和500mg组雌性动物的肺腺瘤的发生率明显增高(p=0.013)，100mg/kg组未见药物引起的肿瘤发生。按AUC计算，小鼠口服100mg/kg，250mg/kg和500mg/kg分别相当于人每天80mg的剂量的2，15和23倍。 (3)体外实验，包括鼠伤寒沙门菌或大肠埃希菌的突变菌株的微生物回复致突变试验，小鼠淋巴细胞L5178Y TK+/-前向基因突变试验，仓鼠染色体畸变试验，酿酒酵母基因转化试验，无论加或不加大鼠肝代谢活化物，均未发现普伐他汀有致突变性，此外，在小鼠显性致死试验或小鼠微核试验亦未发现致突变性。 (4)大鼠口服普伐他汀每天剂量高达500mg/kg未发现在生育力和繁殖能力方面的不良反应。然而，在其他有关HMG-CoA还原酶抑制药的研究中发现在不同剂量水平，雄性大鼠生育力降低，以生精上皮的坏死和消失为特点的输精管退变，和狗呈药物相关的睾丸萎缩、降低精子生成、引起精母细胞退变、巨大细胞的形成。这些结果的临床意义不明。