择思达 盐酸托莫西汀胶囊 40mg*7粒

【药代动力学】

口服托莫西汀后吸收良好，受食物的影响很小。它主要通过氧化代谢清除，包括细胞色素P450 2D6（CYP 2D6）酶途径和随后的葡萄糖醛酸化。托莫西汀的半衰期约为5小时。小部分为CYP 2D6代谢的药物的弱代谢（PM）人群（大约7%的高加索人和2%的非洲籍美国人，中国人群CYP 2D6代谢为PM的发生率约为1%）。与正常代谢人群[强代谢（EM）]相比，这群人的代谢行为减慢，表现为高10倍的AUC、高5倍的最大血浆浓度和较慢的清除率（血浆半衰期大约为24小时）。抑制CYP 2D6的药物，如氟西汀、帕罗西汀和奎尼丁会引起同样的增高。 对参加某些临床试验的400多名儿童和青少年进行了托莫西汀药代动力学的评价，主要选用了人群药代动力学研究。也获得了儿童、青少年和成人的单剂量和稳态的个体药代动力学数据。在以 mg/kg标准计的剂量下，在给儿童、青少年和成人观察到相似的半衰期、Cmax和AUC。经体重校正后的清除率和分布容积也相似。 吸收和分布 - 口服托莫西汀后迅速吸收，在EM和PM的绝对生物利用度分别约为63%和94%。服用后，大约在1-2小时达到最大血浆浓度（Cmax）。 盐酸托莫西汀可与食物同时或分开服用。对于成人，盐酸托莫西汀与标准的高脂肪饮食一起服用不影响托莫西汀的口服吸收程度（AUC），但确实减少吸收速率，使Cmax下降37%，Tmax延迟3小时。在临床研究中，儿童和青少年同时服用盐酸托莫西汀和食物，会使Cmax降低9%。 静脉注射给药后，稳态分布容积为0.85L/kg，提示托莫西汀主要分布在全身体液中。校正体重后，同一体重范围内的患者分布容积相似。 在治疗浓度血浆中，98%的托莫西汀与蛋白结合，主要与白蛋白结合。 代谢和清除 - 托莫西汀主要通过CYP 2D6酶途径代谢。与正常代谢行为人群（EM）相比，在此途径的慢代谢人群（PM）中，会有较高的托莫西汀血浆浓度。与EM人群相比，在PM人群，托莫西汀的AUC大约高10倍、Css、Cmax约高5倍。实验室检查可以鉴别CYP 2D6 PM。盐酸托莫西汀与潜在的CYP 2D6抑制剂联合使用，如氟西汀、帕罗西汀或奎尼丁会引起托莫西汀血浆浓度的实质性升高，有必要调节给药剂量（见药物相互作用）。托莫西汀对CYP 2D6途径不抑制或削弱。 无论CYP 2D6状态如何，形成的主要氧化代谢产物都是4-羟托莫西汀，该产物会被葡萄糖醛酸化。作为去甲肾上腺素转运体抑制剂，4-羟托莫西汀与托莫西汀具有同等效能，但在血浆中浓度很低（在EM中为托莫西汀浓度的1%，在PM中为托莫西汀浓度的0.1%）。 4-羟托莫西汀主要由CPY 2D6催化形成，但在PM中，有较低比率的4-羟托莫西汀由其他细胞色素P450酶代谢而成。N-去甲基托莫西汀由CYP 2C19和其他细胞色素P450酶代谢而成，但是，与托莫西汀相比药理活性非常低，在血浆中的浓度也较低（在EM中为5%的托莫西汀浓度、在PM中为45%托莫西汀浓度）。 成人口服后，在EM人群中，托莫西汀的平均表观血浆清除率为0.35 L/hr/kg。平均半衰期为5.2小时。口服托莫西汀，在PM人群中，平均表观血浆清除率为0.03 L/hr/kg，平均半衰期为21.6小时。与EM相比，在PM，托莫西汀的AUC约高10倍、Css、Cmax约高5倍。在EM人群，4-羟托莫西汀的清除半衰期与N-去甲基托莫西汀相近（6-8小时），而在PM人群，N-去甲基托莫西汀的半衰期较长（34-40小时）。 托莫西汀主要以4-羟托莫西汀- O -葡萄糖醛酸排出体外，主要经尿排泄（剂量的80%以上），而经粪便排出较少（不到剂量的17%）。只有很小一部分盐酸托莫西汀以托莫西汀原型排泄（不到剂量的3%）。提示该药的生物转化较多。