安立泽 沙格列汀片 5mg*7片

【药理毒理】

药理作用 沙格列汀是二肽基肽酶4（DPP4）竞争性抑制剂，可降低肠促胰岛激素的失活速率，增高其血液浓度，从而以葡萄糖依赖性的方式减少2型糖尿病患者空腹和餐后的血糖浓度。餐后，从小肠释放到血液中的肠促胰岛激素浓度升高，如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素肽（GIP），促进胰腺β细胞以葡萄糖依赖性的方式释放胰岛素，而DPP4会使其失活。GLP-1还可抑制胰腺α细胞分泌胰高血糖素，从而抑制肝脏葡萄糖产生。2型糖尿病患者的GLP-1浓度下降，但GLP-1的肠促胰岛效应依然存在。 药效学： 2型糖尿病患者给予沙格列汀后，对DPP4活性的抑制作用能维持24小时。口服糖负荷或进餐后，DPP4的这种抑制作用能使循环中的活性GLP-1和GIP水平增加2-3倍，同时降低胰高糖素浓度，刺激胰腺β细胞葡萄糖依赖性释放胰岛素。胰岛素释放的增加和胰高糖素的减少导致空腹血糖浓度降低，口服糖负荷时或餐后血糖漂移减少。 心脏电生理 ： 在一项由40例健康志愿者参与的随机、双盲、安慰剂对照、四向交叉、莫西沙星阳性对照的试验中，沙格列汀日剂量达到40 mg时（MRHD的8倍）没有发生有临床意义的QTc间期延长或心率改变。 毒理研究 重复给药毒性： 大鼠经口给予沙格列汀2、20、100 mg/kg连续6个月，剂量≥20 mg/kg可见脾脏重量增加，伴有淋巴样增生，肺组织细胞增多症 ；雌性动物中出现眼腺的单核细胞浸润。 犬经口给予沙格列汀1、5、10 mg/kg连续12个月，5、10 mg/kg剂量下可见胃肠道毒性，中央静脉周围轻度混合性肝脏浸润/炎症(中性粒细胞、嗜酸性粒细胞，淋巴细胞和巨噬细胞)，动物足垫表皮出现极轻度至轻度的糜烂。 1 mg/kg剂量下沙格列汀及其代谢产物（BMS-510849）的AUC分别为MRHD时的4倍和2倍。 猕猴经口给予沙格列汀0.03、0.3、3 mg/kg连续3个月，3 mg/kg剂量下可见动物足部和/或尾部发生多灶性皮损/疤痕，多组织轻度单核细胞浸润以及脾脏、胸腺和/或骨髓淋巴组织轻度增生。上述均为可逆性改变。0.3 mg/kg剂量下沙格列汀及其代谢产物 AUC为MRHD时的1-3倍。 遗传毒性 ：沙格列汀Ames试验、体外人淋巴细胞遗传学试验、大鼠外周血淋巴细胞在体/体外染色体畸变试验、大鼠微核试验及大鼠在体DNA修复试验结果均为阴性。主要代谢产物BMS-510849Ames试验结果为阴性。 生殖毒性： 雄性大鼠从交配前2周、交配期直至计划处死持续经口给予沙格列汀，约为4周 ；雌性大鼠自交配前至妊娠第7天持续经口给予沙格列汀2周。在暴露量（以AUC计）约为人最高推荐剂量5 mg（MRHD）的603倍（雄性）和776倍（雌性）时，未见对生育力的影响。在引起母体毒性的更高剂量（约为MRHD的2069倍和6138倍）时，胎仔骨吸收增加。在剂量为MRHD的6138倍时，大鼠动情周期延长、生育力降低、黄体数和着床数减少。 大鼠给予沙格列汀240 mg/kg后可见骨盆闭合不完全，发育迟缓，该剂量约MRHD时沙格列汀暴露量（以AUC计）的1503倍、活性代谢物暴露量的66倍。在剂量为MRHD下沙格列汀暴露量的7986倍、活性代谢物暴露量的328倍时，可见母体毒性和胎仔体重降低。家兔给予出现母体毒性的剂量200 mg/kg，约为MRHD暴露量的1432和992倍，可见骨骼变异。大鼠合并给予二甲双胍和沙格列汀（沙格列汀MRHD的21倍）后，未见畸形。二甲双胍和更高剂量的沙格列汀（沙格列汀MRHD的109倍）合用后，可见同一个母体的两个胎仔发生颅脊柱裂（罕见的神经管缺陷，表现为头骨和脊柱闭合不全）。上述试验中二甲双胍的暴露量相当于人2000 mg/天时暴露量的4倍。 雌性大鼠在妊娠第6天至哺乳第20天给予沙格列汀，在母体毒性剂量（相当于MRHD下沙格列汀暴露量≥1629倍，活性代谢物暴露量的53倍）时可见雌性和雄性子代体重降低，未见子代功能性或行为毒性。 致癌性： 小鼠2年致癌性试验中，经口给予沙格列汀50、250和600 mg/kg/日，大鼠2年致癌性试验中，经口给予沙格列汀25、75、150和300 mg/kg/日，未见肿瘤发生率增加。小鼠最高剂量约相当于人MRHD时暴露量（以AUC计）的900倍(雄性动物)和1210倍(雌性动物)，大鼠中暴露量约相当于人MRHD时的370倍(雄性动物)和2300倍(雌性动物)。